ПЕРСПЕКТИВИ ВИКОРИСТАННЯ ЕКЗОМЕТАБОЛІТІВ МЕЗЕНХІМАЛЬНИХ СТОВБУРОВИХ КЛІТИН ЯК ПРОТИМІКРОБНИХ ЗАСОБІВ

В. Б. Москальов

Анотація


У статті розглянуто вплив живих мезенхімальних стовбурових клітин (МСК) та секретованих ними біологічно активних речовин (екзометаболіти, або секретом) на бактеріальні клітини та їх колонії, а також на імунокомпетентні клітини організму хазяїна. Вивчення ефекту живих МСК на бактеріальні клітини доцільно проводити в умовах in vitro у системах співкультивування або співінкубування. Подібні системи дозволили встановити, що за умови взаємодії клітини бактерій гірше прикріплюються та ростуть, а МСК посилюють експресію білків головного комплексу гістосумісності II класу та костимулюючих факторів, цитокінів та ростових факторів. Також було з'ясовано, що МСК здатні накопичувати антибіотики та вивільняти їх під час контакту з мікробними клітинами. Трикомпонентна система "МСК-мікроб-хазяїн" моделюється ex vivo та in vivo. Найбільш поширеною моделлю ex vivo, що використовується для вивчення протимікробної та супутніх активностей МСК є пневмонія перфузованої легені людини. Вона дозволяє відтворити баланс рідини в органі, запальний процес та бактеріальний кліренс. Було продемонстровано покращення перелічених показників під дією МСК, вірогідно, опосередковане через ростовий фактор кератиноцитів. Схожу динаміку інфекційного процесу можна спостерігати у моделях in vivo, на яких з використанням РНК-інтерференції було встановлено, що зниження концентрації медіаторів запалення вірогідно викликано секрецією МСК бета-дефензину-2, що активує сигнальний шлях пов'язаний з Toll-подібним рецептором 4 типу (TLR-4). Хоча живі МСК можуть виявляти більшу протимікробну активність порівняно з їх екзометаболітами, це може бути пов’язано більшою мірою зі змінами у патерні експресії біологічно активних речовин, ніж з контактними механізмами. Вивчення ефектів екзометаболітів МСК виявило як безпосереднє інгібування росту бактерій, так і пригнічення сигналінгу системи "відчуття кворуму" та формування біоплівки. Ключовим елементом протимікробної активності секретому МСК є пептид LL-37, експресію якого можна посилити за допомогою 1,25-дигідроксивітаміну D3. Однак, спектр протимікробних пептидів та/або інших молекул у складі секретому МСК, вірогідно, значно ширший та потребує докладного вивчення. Крім того, екзометаболіти МСК здатні модулювати роботу, проліферацію та апоптоз імунокомпетентних клітин. Описані властивості екзометаболітів МСК роблять перспективною розробку протимікробних засобів на їх основі.

Ключові слова


антибіотикорезистентність, секреція екзометаболітів, біотехнологія, біологічна активність

Повний текст:

PDF (English)

Посилання


Alcayaga-Miranda F., Cuenca J., Khoury M. (2017). Antimicrobial activity of mesenchymal stem cells: current status and new perspectives of antimicrobial peptide-based therapies. Frontiers in immunology, 8: 339. DOI: 10.3389/fimmu.2017.00339

Ali M., Nelson A. R., Lopez A. L., Sack D. A. (2015). Updated global burden of cholera in endemic countries. PLoS neglected tropical diseases, 9(6): e0003832. DOI: 10.1371/journal.pntd.0003832

Asmussen S., Ito H., Traber D. L., Lee J. W. et al. (2014). Human mesenchymal stem cells reduce the severity of acute lung injury in a sheep model of bacterial pneumonia. Thorax, 69(9): 819–825. DOI: 10.1136/thoraxjnl-2013-204980

Brasier N., Ates H. C., Sempionatto J. R., Cotta M. O. et al. (2023). A three-level model for therapeutic drug monitoring of antimicrobials at the site of infection. The Lancet Infectious Diseases: S1473–3099. DOI: 10.1016/S1473-3099(23)00215-3

Bujňáková D., Čuvalová A., Čížek M., Humenik F. et al. (2020). Canine bone marrow mesenchymal stem cell conditioned media affect bacterial growth, biofilm-associated Staphylococcus aureus and AHL-dependent quorum sensing. Microorganisms, 8(10): 1478. DOI: 10.3390/microorganisms8101478

Chugh T. D. (2008). Emerging and re-emerging bacterial diseases in India. Journal of biosciences, 33(4): 549–555. DOI: 10.1007/s12038-008-0073-0

Dryden M. (2018). Reactive oxygen species: a novel antimicrobial. International journal of antimicrobial agents, 51(3): 299–303. DOI: 10.1016/j.ijantimicag.2017.08.029

Gupta N., Krasnodembskaya A., Kapetanaki M., Mouded M. et al. (2012). Mesenchymal stem cells enhance survival and bacterial clearance in murine Escherichia coli pneumonia. Thorax, 67(6): 533–539. DOI: 10.1136/thoraxjnl-2011-201176

Harman R. M., Yang S., He M. K., Van de Walle G. R. (2017). Antimicrobial peptides secreted by equine mesenchymal stromal cells inhibit the growth of bacteria commonly found in skin wounds. Stem cell research & therapy, 8(1): 1–14. DOI: 10.1186/s13287-017-0610-6

Johnson V., Webb T., Norman A., Coy J. et al. (2017). Activated mesenchymal stem cells interact with antibiotics and host innate immune responses to control chronic bacterial infections. Scientific reports, 7(1): 9575. DOI: 10.1038/s41598-017-08311-4

Khosrojerdi, A., Soudi, S., Hosseini, A. Z., Eshghi, F., Shafiee, A., & Hashemi, S. M. (2021). Immunomodulatory and therapeutic effects of mesenchymal stem cells on organ dysfunction in sepsis. Shock, 55(4), 423–440. DOI: 10.1097/SHK.0000000000001644

Kol A., Foutouhi S., Walker N. J., Kong N. T. et al. (2014). Gastrointestinal microbes interact with canine adipose-derived mesenchymal stem cells in vitro and enhance immunomodulatory functions. Stem Cells and Development, 23(16): 1831–1843. DOI: 10.1089/scd.2014.0128

Krasnodembskaya A., Samarani G., Song Y., Zhuo H. et al. (2012). Human mesenchymal stem cells reduce mortality and bacteremia in gram-negative sepsis in mice in part by enhancing the phagocytic activity of blood monocytes. American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology, 302(10): L1003–L1013. DOI: 10.1152/ajplung.00180.2011

Krasnodembskaya A., Song Y., Fang X., Gupta N. et al. (2010). Antibacterial effect of human mesenchymal stem cells is mediated in part from secretion of the antimicrobial peptide LL-37. Stem cells, 28(12): 2229–2238. DOI: 10.1002/stem.544

Kriebel K., Biedermann A., Kreikemeyer B., Lang, H. (2013). Anaerobic co-culture of mesenchymal stem cells and anaerobic pathogens-a new in vitro model system. PloS one, 8(11): e78226. DOI: 10.1371/journal.pone.0078226

Kumar Gupta R., Kumar Rai R., Kumar Tiwari P., Kumar Misra A. et al. (2023). A mathematical model for the impact of disinfectants on the control of bacterial diseases. Journal of Biological Dynamics, 17(1): 2206859. DOI: 10.1080/17513758.2023.2206859

Lee, J. W., Krasnodembskaya, A., McKenna, D. H., Song, Y., Abbott, J., & Matthay, M. A. (2013). Therapeutic effects of human mesenchymal stem cells in ex vivo human lungs injured with live bacteria. American journal of respiratory and critical care medicine, 187(7), 751–760. DOI: 10.1164/rccm.201206-0990OC

Lohner K. (2001). Development of novel antimicrobial agents: emerging strategies. Wymondham, Norfolk: Horizon Scientific Press.

Lombardo E., van der Poll T., DelaRosa O., Dalemans, W. (2015). Mesenchymal stem cells as a therapeutic tool to treat sepsis. World journal of stem cells, 7(2): 368. DOI: 10.4252/wjsc.v7.i2.368

Mahmoudi M., Taghavi-Farahabadi M., Namaki S., Baghaei K. et al. (2019). Exosomes derived from mesenchymal stem cells improved function and survival of neutrophils from severe congenital neutropenia patients in vitro. Human immunology, 80(12): 990–998. DOI: 10.1016/j.humimm.2019.10.006

Mazzolini R., Rodríguez-Arce I., Fernández-Barat L., Piñero-Lambea C. et al. (2023). Engineered live bacteria suppress Pseudomonas aeruginosa infection in mouse lung and dissolve endotracheal-tube biofilms. Nature Biotechnology: 1–10. DOI: 10.1038/s41587-022-01584-9

Mei S. H., Haitsma J. J., Dos Santos C. C., Deng Y. et al. (2010). Mesenchymal stem cells reduce inflammation while enhancing bacterial clearance and improving survival in sepsis. American journal of respiratory and critical care medicine, 182(8), 1047–1057. DOI: 10.1164/rccm.201001-0010OC

Mezey É., Nemeth K. (2015). Mesenchymal stem cells and infectious diseases: smarter than drugs. Immunology letters, 168(2): 208–214. DOI: 10.1016/j.imlet.2015.05.020

Monsel A., Zhu Y. G., Gennai S., Hao Q. et al. (2015). Therapeutic effects of human mesenchymal stem cell–derived microvesicles in severe pneumonia in mice. American journal of respiratory and critical care medicine, 192(3): 324–336. DOI: 10.1164/rccm.201410-1765OC

Mulholland E. K., Adegbola R. A. (2005). Bacterial infections – a major cause of death among children in Africa. The New England journal of medicine, 352(1): 75–77. DOI: 10.1056/NEJMe048306

Murray C. J., Ikuta K. S., Sharara F., Swetschinski L. et al. (2022). Global burden of bacterial antimicrobial resistance in 2019: a systematic analysis. The Lancet, 399(10325): 629–655. DOI: 10.1016/S0140-6736(21)02724-0

O'Neill J. (2016). Tackling drug-resistant infections globally: final report and recommendations. London: HM Government.

Park J., Kim S., Lim H., Liu A. et al. (2019). Therapeutic effects of human mesenchymal stem cell microvesicles in an ex vivo perfused human lung injured with severe E. coli pneumonia. Thorax, 74(1), 43-50. DOI: 10.1136/thoraxjnl-2018-211576

Saeedi P., Halabian R., Fooladi, A. A. I. (2019). Antimicrobial effects of mesenchymal stem cells primed by modified LPS on bacterial clearance in sepsis. Journal of cellular physiology, 234(4): 4970–4986. DOI: 10.1002/jcp.27298

Simoncic B., Tomsic B. (2010). Structures of novel antimicrobial agents for textiles – a review. Textile Research Journal, 80(16): 1721–1737. DOI: 10.1177/0040517510363193

Sisto F., Bonomi A., Cavicchini L., Coccè V. et al. (2014). Human mesenchymal stromal cells can uptake and release ciprofloxacin, acquiring in vitro anti-bacterial activity. Cytotherapy, 16(2): 181–190. DOI: 10.1016/j.jcyt.2013.11.009

Sung D. K., Chang Y. S., Sung S. I., Yoo H. S. et al. (2016). Antibacterial effect of mesenchymal stem cells against Escherichia coli is mediated by secretion of beta‐defensin‐2 via toll‐like receptor 4 signalling. Cellular Microbiology, 18(3): 424–436. DOI: 10.1111/cmi.12522

Yagi H., Chen A. F., Hirsch D., Rothenberg A. C. et al. (2020). Antimicrobial activity of mesenchymal stem cells against Staphylococcus aureus. Stem cell research & therapy, 11(1): 1–12. DOI: 10.1186/s13287-020-01807-3

Yuan Y., Guo N., Zhao C., Shen S. et al. (2014). Marrow mesenchymal stromal cells reduce methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection in rat models. Cytotherapy, 16(1): 56–63. DOI: 10.1016/j.jcyt.2013.06.002

Zhang Y., Cai W., Huang Q., Gu Y. Et al. (2014). Mesenchymal stem cells alleviate bacteria‐induced liver injury in mice by inducing regulatory dendritic cells. Hepatology, 59(2), 671–682. DOI: 10.1002/hep.26670




DOI: https://doi.org/10.34142/2708-5848.2023.25.1.03

Посилання

  • Поки немає зовнішніх посилань.